Aizpea Zubia y Fernando Cossío son la cabeza visible del equipo de la Facultad de Químicas de la Universidad del País Vasco que ha obtenido el X Premio de Investigación Fundación Dr. Antonio Esteve. El desarrollo de una familia de moléculas sintéticas capaces de frenar en un 50 % las metástasis en el hígado de un melanoma experimental ha sido, a juicio del jurado internacional del galardón y entre los 45 artículos a concurso, el mejor trabajo farmacológico publicado por un grupo español entre 2004 y 2005. El mérito: diseñar unos inhibidores que engañan a las células cancerosas imitando las propiedades de la proteína que las permite aterrizar sobre el tejido sano.

¿Cómo se consigue engañar a las células cancerosas?

Fernando Cossío: Las células cancerosas tienen unas proteínas en la membrana que son las que les proporcionan el anclaje a las células sanas. La idea consiste en diseñar una molécula pequeña que reúna todas las propiedades geométricas y electrónicas de la parte activa del ligando de la célula sana. Esas moléculas pequeñas se introducen en el punto de unión de la proteína que utiliza la célula cancerosa para metastatizar e impiden su anclaje.

Los resultados de vuestro trabajo lograron bloquear un porcentaje superior al 50 % de las metástasis hepáticas de un melanoma experimental, el llamado B16. ¿Se podrá hacer extensible a otros tipos de cáncer?

FC: En aquellos procesos en los que esté involucrada la interacción VLA-4 VCAM-1, sí. También estamos desarrollando nuevas familias de inhibidores frente a otras integrinas como la LFA-1 para interrumpir o dificultar la interacción entre LFA-1 e ICAM-1 empleando metodologías parecidas. Las moléculas son diferentes pero la forma de trabajar es muy parecida. En ese caso tenemos la ventaja de que tanto la estructura de la integrina como la de su ligando son conocidas, con lo cual se puede trabajar con mucha más precisión. En el caso de esta investigación solamente se conocía la estructura del ligando y por tanto era todo técnicamente más complicado.

¿Es muy optimista hablar ya de un posible futuro medicamento?

Aizpea Zubia: En esta primera fase hemos hecho ensayos in vitro e in vivo en ratones, pero, además de ser activos contra la diana terapéutica, los medicamentos deben reunir muchas otras condiciones, como que se puedan administrar preferentemente por vía oral, que tengan una farmacocinética y una farmacodinámica adecuadas, etcétera. Todo eso está pendiente y habrá que ver si va superando todas y cada una de las condiciones necesarias para poder llegar al mercado.

¿Fue muy complicado hallar este tipo de moléculas?

FC: No fue demasiado complicado imitar las propiedades del loop activo del ligando natural de VCAM-1. Por un lado, había un residuo ácido que pensamos que trabajaba como una especie de faro electrostático que atraía rápidamente la integrina. Pensamos que si introducíamos ese faro electrostático y lo rodeábamos de un entorno hidrofóbico relativamente rígido tendríamos buenas oportunidades de tener un inhibidor razonablemente potente de la interacción. Por otro lado, en aquel entonces estábamos en un programa muy intensivo de cicloadiciones para hacer anillos de 5 eslabones. Éstos dan un equilibrio muy bueno entre flexibilidad y rigidez, no son ni demasiado flexibles ni demasiado rígidos, con lo cual proporcionan buenos andamiajes para colgar los grupos adecuados que nos interesan. Juntando las dos cosas el margen que nos quedaba para trabajar era relativamente sencillo.

¿Qué diferencias presenta el tipo de química que vosotros lleváis a cabo con la química más clásica basada en elaborar compuestos, etcétera?

FC: Nuestra característica más diferente probablemente sea la sinergia entre teoría y experimento. Existen buenísimos grupos de químicos sintéticos, de altísimo nivel, y lo mismo se puede decir de los químicos computacionales pero normalmente suelen ser grupos muy especializados, muy potentes, que trabajan por separado. Nosotros hacemos las dos cosas a la vez. De hecho, antes de hacer estas reacciones de cicloadición que aparecen en el trabajo habíamos estudiado previamente la reacción, los estados de transición, el mecanismo y ya sabíamos que solo se tenía que formar un producto. Fuimos al laboratorio sabiendo lo que queríamos. Quizás esa es un poco nuestro hecho diferencial, que antes de hacer los experimentos adquirimos un conocimiento bastante profundo de las reacciones que queremos desarrollar y de las novedades que queremos introducir para saber si van a funcionar o no.

¿Hay muchos grupos en España que trabajen de esta forma?

FC: Hay unos cuantos. Cuando empezamos a trabajar a principios de los años 90 con esta aproximación había muy pocos. Repito, había buenísimos grupos de síntesis y buenísimos grupos de computación pero había muy pocos que mezclaran ambas. Ahora esta aproximación se está popularizando más.

¿Cómo valoraríais la colaboración entre químicos y biólogos?

FC: Muy bien. De hecho el proyecto surgió del diálogo con médicos y biólogos celulares. El profesor Vidal Vanaclocha era el que había desarrollado un modelo de metástasis vinculado a la interacción VLA-4 VCAM-1 y el que fijó la naturaleza biológica del problema. También tuvimos la suerte de interaccionar con la empresa biotecnológica Dominion Pharmakine que cofinanció buena parte del proyecto y además realizó los experimentos biológicos. Digamos que ha sido una interacción sinérgica muy positiva entre químicos, médicos y biólogos.

Vuestro trabajo además ha sido premiado como iniciativa empresarial al aunar investigación universitaria y empresa. ¿Creéis que es el futuro de cara a la supervivencia de la investigación en la universidad?

FC: Personalmente creo que sí, porque las dos aproximaciones permiten distribuir bien el riesgo tecnológico. Una institución académica puede afrontar metodologías sintéticas o diseños bastante arriesgados, mientras que la empresa biotecnológica, mucho más ágil a la hora de avanzar en los proyectos, puede dirigir toda su potencia sobre los resultados que empiezan a merecer la pena. Creo que esta distribución de novedad, riesgo tecnológico y eficacia en la transición reúne lo mejor de ambos mundos. El problema es que la universidad justo empieza a desarrollar estas aproximaciones y entonces los procesos de acople de ambos tipos de institución no siempre son fáciles. Desde luego, en proyectos innovadores y de alto riesgo yo creo que el futuro debe ir por ese camino.

Para finalizar, ¿cómo ha acogido el equipo la concesión del X Premio de Investigación de la Fundación Dr. Antonio Esteve’?

AZ: Para nosotros ha sido un gran honor que nos hayan concedido este premio y nos alienta para poder seguir adelante en futuros trabajos.
FC: Sobre todo porque la investigación es una actividad bastante estresante y muchas veces solitaria. Un reconocimiento de este nivel es una inyección de moral que realmente ayuda a afrontar los momentos malos que se producen inevitablemente en un proceso de investigación, que es muy incierto y en el que los resultados negativos son más frecuentes que los positivos.

Application of stereocontrolled stepwise [3+2] cycloadditions to the preparation of inhibitors of alpha(4) beta(1)-integrin-mediated hepatic melanoma metastasis, publicado en la revista alemana Angewandte Chemie el 13 de abril de 2005, es el artículo que ha obtenido el X Premio de Investigación Dr. Antonio Esteve, dotado de 18.000 euros. El acto de entrega tuvo lugar el pasado 11 de julio en el Edificio Korta del Campus de Guipúzcoa de la Universidad del País Vasco.

El jurado internacional compuesto por Meindert Danhof, del Leiden/Ámsterdam Research Center for Drug ResearchSergio Erill, de la Fundación Dr. Antonio Esteve, y Patrick du Souich, de la Universidad de Montreal, ha sido el encargado de conceder el galardón y las siguientesmenciones honoríficas:

-PI3Kγ inhibition blocks glomerulonephritis and extends lifespan in a mouse modelo of systemic lupus, Barber DF, Nature Medicine 2005;11 (9)

-Increased ocular levels of IGF-1 in transgenic mice lead to diabetes-like eye disease, Bosch F, The Journal of Clinical Investigation 2004; 113: 1149-1157