Es el tema de la tesis doctoral de Emma Puighermanal, una joven investigadora que con tan sólo 25 años firmaba como primera autora en Nature Neuroscience el artículo premiado con el duodécimo Premio de Investigación Fundación Dr. Antonio Esteve. Junto a Arnau Busquets, Andrés Ozaita y Rafael Maldonado forman parte del equipo del Laboratorio de Neurofarmacología de la Universitat Pompeu Fabra que descubrió la conexión entre el cannabis y la pérdida de memoria. Su artículo Cannabinoid modulation of hippocampal long-term memory is mediated by mTOR signaling es, a juicio del jurado internacional de este galardón, el mejor trabajo de farmacología publicado por un autor español en 2008 y 2009.

La investigación demuestra que en los efectos amnésicos que producen los cannabinoides interviene una vía de señalización intracelular llamada mTOR, que actúa en el cerebro a nivel de la zona del hipocampo, la región asociada al control de las respuestas cognitivas. El hallazgo supone un punto de partida para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas que logren prevenir algunas de las consecuencias más negativas del consumo de marihuana.

El pasado 6 de julio de 2011 recibieron el Premio de Investigación Fundación Dr. Antonio Esteve de manos de su director, Fèlix Bosch, y del Vicerrector de Docencia y Ordenación Académica de la Universitat Pompeu Fabra, Josep-Eladi Baños. Minutos antes del acto de entrega conversamos con los cuatro autores del artículo en su lugar de trabajo, el Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona.

¿De qué manera afecta el consumo de cannabis a la memoria?
Arnau: Está demostrado en distintos estudios científicos que el cannabis puede producir alteraciones en la memoria a corto y a largo plazo tanto de trabajo como de otro tipo. En estudios con animales se ha visto claramente que cuando les administramos cannabis tienen un déficit en distintos tests de memoria. Pero este déficit también se ha visto ya en consumidores humanos.

¿Qué otro tipo de consecuencias puede comportar el consumo habitual?
Rafael: El primer trastorno evidente es el cognitivo. Ya hay estudios que demuestran que el rendimiento escolar está realmente afectado en aquellos jóvenes que consumen cannabis. Pero hay otra serie de alteraciones que hoy en día también sabemos que produce esta sustancia. Una de las novedades con respecto a lo que sabíamos hace diez años es la incidencia de conductas psicóticas. Hoy sabemos que los consumidores de cannabis tienen un 40% más de posibilidades de padecer síntomas psicóticos a lo largo de su vida que si no hubieran consumido. Esto no quiere decir que el cannabis vaya a producir esquizofrenia, porque muchas veces se confunde con la psicosis. En este sentido sí sigue habiendo un gran interrogante. A fecha de hoy desconocemos si hay una relación directa entre el consumo de cannabis y la aparición de la esquizofrenia. Por otro lado, también debemos fijarnos en otros aspectos que pueden parecer más banales pero que acarrean grandes consecuencias. La población general desconoce, por ejemplo, que el consumo de cannabis altera la conducción de vehículos. La sustancia produce también efectos desinhibitorios con consecuencias negativas en el comportamiento juvenil, como las relaciones sexuales no protegidas, y que podemos hacer extensible al resto de sustancias desinhibitorias.

¿Qué implicaciones puede tener vuestro hallazgo de la conexión entre el cannabis y la amnesia?
Emma: Haber descubierto qué proteínas específicas participan en estos efectos del cannabis a nivel cognitivo nos permite saber que si las inhibimos a nivel farmacológico podemos prevenir estos efectos amnésicos del cannabis. Hemos descubierto, por tanto, algunas dianas que tienen interés a nivel terapéutico y que nos permitirían prevenir estos efectos perjudiciales.

¿A qué tipo de usuario iría destinado un posible fármaco para mitigar los efectos amnésicos del cannabis?
Emma: Hay que separar bien el uso terapéutico del uso recreacional. A nivel terapéutico, si algún derivado cannabinoide tiene alteraciones cognitivas se podría hacer una terapia combinacional con este fármaco que inhibiría esas proteínas que se activan y así evitar este efecto negativo. A nivel recreacional, más que hacer una terapia para evitar alteraciones de memoria, hay que hacer mucha campaña de prevención para evitar que la gente consuma, sobre todo en edades jóvenes.

Rafael: Desde el punto de vista terapéutico obviamente la mejor manera de combatir la dependencia de drogas es la prevención. Pero esta abarca muchos campos y uno de ellos es combatir las secuelas del consumo. Por mucha prevención que hagamos, es obvio que las drogas toda la vida se han consumido y toda la vida se consumirán. Entonces, la posibilidad de encontrar un fármaco que pueda prevenir la aparición de estas alteraciones cognitivas sin duda podría representar un avance. Por tanto, cuando los cannabinoides se utilicen con fines médicos, se podrán asociar estas moléculas para prevenir posibles efectos indeseables, y por otra parte, en los consumidores de cannabis en los que aparezcan esos efectos indeseables se podrán dar estos fármacos para prevenir la evolución de estas alteraciones cognitivas.

¿Ha habido algún avance en estos tres años que han pasado desde la publicación del artículo hasta ahora?
Andrés: Hemos seguido profundizando en la investigación. En este trabajo veíamos que un cannabinoide exógeno actúa sobre el sistema endocannabinoide y produce todo lo que hemos descrito en el artículo. Ahora hemos seguido adelante en ver cómo funciona el sistema endocannabinoide. Vemos que incluso modulando niveles endógenos de endocannabinoides algunos pueden producir déficits cognitivos y otros no. También vemos que todos producen disminución de la ansiedad, ansiolisis, y todos tienen efectos analgésicos. Seguimos profundizando por tanto en caracterizar estos mecanismos e incluso también ahora estamos caracterizando alguna patología en la que quizá una desregulación del sistema endocannabinoide puede estar detrás de su sintomatología. Una enfermedad mental de la que tenemos un modelo animal que podemos tratar y estudiar en el laboratorio.

El artículo premiado es el tema de la tesis doctoral de Emma. ¿Cómo se consigue publicar en Nature Neuroscience con tan sólo 25 años?
Emma: Son muchas horas de trabajo, muchísimas. Creo que es una combinación de mucha dedicación, de mucha perseverancia, porque a veces las cosas no salen y tienes que seguir al mismo ritmo de trabajo. Pero también influye el equipo. Una persona sola nunca sería capaz de hacer esto. Es una combinación de la aportación de cada miembro del equipo lo que al final saca un resultado adelante. Creo que el hecho de que en este laboratorio habían muchas técnicas puestas a punto, que la gente está muy bien formada y que hemos trabajado duro, al final ha dado como fruto este artículo.

¿Te consideras un caso excepcional entre los jóvenes investigadores?
Emma: No es habitual, pero tampoco diría que es un caso excepcional. Tampoco creo que sea cuestión de suerte, porque para tener suerte hay que buscarla y hay que ponerle codos. En este caso, hemos trabajado duro y al final hemos conseguido este resultado. Hay gente que quizás trabaje muy duro y al final no tiene la suerte de obtener un hallazgo interesante.

¿Cómo veis el panorama actual para un joven que quiera dedicarse a investigar?
Emma: Personalmente, creo que tiene que ser bastante vocacional, porque si no estás muy motivado y dispuesto a trabajar muy duro, es muy difícil. Si alguien quiere dedicarse a la investigación yo le recomendaría que estuviera muy seguro y con mucha capacidad de trabajar.

Arnau: Yo también pienso que la vocación es lo más importante. Si estás muy motivado con lo que estás investigando te pasaras tantas horas como sea necesario en el laboratorio para encontrar resultados. Si no estás motivado, pasarás menos horas, los resultados no llegarán y difícilmente obtendrás resultados como el de este artículo. Lamentablemente, los sueldos y las becas que se destinan a los estudiantes jóvenes se han reducido bastante en los últimos años. Es un problema del actual sistema, porque los jóvenes en teoría somos los que debemos investigar y sumar horas para encontrar buenos resultados. El sistema tendría que mejorar e invertir más dinero en investigación, en más becas para estudiantes jóvenes (muchos de nosotros tenemos que pagar piso, movilidad, etcétera…). Es difícil, pero, como dice Emma, si tienes motivación y vocación, a veces te hace más feliz encontrar un resultado determinado que cobrar mucho menos que otros profesionales.

Rafael: El panorama es difícil. Como bien han comentado Emma y Arnau, esta disminución de fondos para la investigación es algo que sufrimos todos los que nos dedicamos a este campo. Pensamos que es un gran error porque estamos hipotecando a corto plazo el desarrollo futuro del país. El fruto de la investigación no se va a obtener en uno, dos o tres años, pero si estamos continuamente invirtiendo en investigación es una manera de generar conocimiento y generar riqueza a largo plazo. Para algo tan básico como el desarrollo económico, la investigación también es uno de los pilares fundamentales.

¿En qué otras líneas de investigación está trabajando actualmente el Laboratorio de Neurofarmacología de la Universitat Pompeu Fabra?
Rafael: El sistema endocannabinoide es uno de nuestros grandes pilares de investigación. Por una parte trabajamos en su implicación en las respuestas cognitivas. Por otro lado, también evaluamos su papel en todo lo referente a la motivación y aquí hay dos pilares fundamentales: las drogas de abuso, por un lado, y otra gran línea de investigación que hemos abierto recientemente y que consiste en estudiar cómo el sistema endocannabinoide participa en la búsqueda de refuerzos naturales, en particular uno de ellos, la comida. Sabemos que la comida puede producir alteraciones de comportamiento que en cierta manera se asemejan a las alteraciones de comportamiento que generan las drogas de abuso. Esto nos abre nuevas perspectivas hacia el conocimiento de esa gran epidemia de hoy en día que es la obesidad y el sobrepeso. Una tercera vía de investigación es el campo del dolor. Hay determinadas patologías, como el dolor neuropático o el dolor osteoartrítico, que están huérfanas de un tratamiento eficaz. Posiblemente el sistema endocannabinoide sea una diana de gran interés para poder desarrollar futuros fármacos con los que tratar estas patologías. Por último, otra de las grandes líneas de investigación son los trastornos afectivos. Sabemos que las alteraciones de comportamiento que comporta el consumo de drogas muchas veces se relacionan con procesos de depresión, de ansiedad, en los cuales el sistema endocannabinoide también juega un papel importante. Actuando en este sistema o en el opioide podemos buscar nuevas dianas para entender, por una parte, la relación entre el consumo de drogas y esos cuadros de depresión y ansiedad, y por otra, nuevas dianas para encontrar herramientas terapéuticas que nos ayuden a combatir esos problemas.

Por último, ¿cómo ha acogido el grupo la concesión del Premio de Investigación Fundación Dr. Antonio Esteve que, para colmo, ha sido el más reñido de toda su historia?
Emma: Con mucha felicidad y entusiasmo. Como decía antes, es difícil mantener la motivación al mismo nivel que cuando uno empieza la tesis y premios así para mí son como una inyección de motivación. Ver que alguien valora el trabajo que has hecho durante tantos años (en este caso, tardamos unos tres años en sacar este artículo) es muy gratificante.

Andrés: Sin duda, ha sido una gran noticia. Es algo que publicamos en 2009 y que ahora regresa. Realmente estábamos muy orgullosos de esta publicación por todo el trabajo que había implicado. Un premio así siempre es muy de agradecer.

Esta ha sido la edición más reñida del Premio de Investigación Fundación Dr. Antonio Esteve, con un total de 84 artículos presentados. El jurado del galardón, compuesto por Sergio Erill (Barcelona), Patrick du Souich (Montréal) y John Wood (Londres), también destacaron los siguientes tres trabajos con una mención honorífica:

González-Maeso J et al. Identification of a serotonina/glutamate receptor complex implicated in psychosis. Nature. 2008 Mar 6;452(7183):93-7

María Salazar et al. Cannabinoid action induces autophagy-mediated cell death through stimulation of ER stress in human glioma cells. J Clin Invest. 2009;119(5):1359–1372

Sofia Pettersson et al. Discovery of novel non-cyclam polynitrogenated CXCR4 coreceptor inhibitors. ChemMedChem. 2008 Oct;3(10):1549-57.

El Premio de Investigación Fundación Dr. Antonio Esteve, dotado de 18.000 €, se concede cada dos años al mejor trabajo de investigación farmacológica en cualquiera de sus aspectos (diseño, síntesis, desarrollo galénico, evaluación clínica o de laboratorio, uso, etcétera) publicado en cualquier revista científica por un autor español durante los dos años previos.