Una combinació de dos fàrmacs, trastuzumab i dasatinib, que millora la resposta del tractament contra el 30% dels càncers de mama, aquells en què a les cèl•lules tumorals existeix una sobreexposició a la proteïna HER2. És el descobriment que van assolir quatre científics del Centre d’Investigació del Càncer (CIC-IBMCC), depenent de la Universitat de Salamanca i del CSIC, i que el jurat internacional del tretzè Premi d’Investigació Fundació Dr. Antoni Esteve ha volgut destacar com l’article més rellevant en farmacologia que ha signat un investigador espanyol entre 2010 i 2011.

El treball, que signen Samuel Seoane, Juan Carlos Montero i Alberto Ocaña, sota la coordinació d’Atanasio Pandiella i que han publicat a la revista The Journal of the National Cancer Institute, demostra que la combinació d’aquests dos medicaments impedeix el creixement tumoral en animals d’experimentació. Si fins al moment, l’anticòs monoclonal trastuzumab s’utilitza amb gran èxit en el tractament del càncer de mama HER2+, la seva combinació amb el dasatinib (un inhibidor de la tirosina-cinasa que fins ara s’emprava en la leucèmia mieloide crònica) augmenta l’eficàcia sense provocar resistències.

Després de la resposta satisfactòria en animals, la investigació ja es troba en fase d’assaig clínic, que desenvolupa el Grup Espanyol d’Investigació en Càncer de Mama (GEICAM). Mentre que el tractament convencional amb trastuzumab presenta una eficàcia del 65%, la seva combinació amb el dasatinib ha obtingut el 100% de respostes positives entre les deu pacients que participen en la primera fase de l’estudi. Si es confirmen els bons resultats, més de 600.000 pacients podrien beneficiar-se d’aquesta troballa a Espanya.

L’acte d’entrega del Premi d’Invetigació va tenir lloc el passat 5 de juliol de 2013 i va comptar amb la presència de la vicerrectora d’investigació de la Universitat de Salamanca, Mª Ángeles Serrano, el director del CIC, Eugenio Santos, el director de la Fundació Dr. Antoni Esteve, Fèlix Bosch, i el primer signant i el coordinador del treball premiat, Samuel Seoane i Atanasio Pandiella. Amb ells dos vam parlar minuts abans de la concessió del premi.

Quines millores pot suposar aquesta combinació de dos fàrmacs en el tractament contra aquest tipus de càncer de mama?

Atanasio Pandiella: La idea al darrere d’aquests estudis és la de millorar l’eficàcia dels tractaments contra una proteïna que es presenta en un subgrup de tumors de mama. Des del punt de vista genètic ara mateix existeixen més de deu tipus diferents, però clínicament, en mama hi ha tres subgrups: aquells tumors que tenen receptors hormonals, que són els més freqüents i els de millor tractament; l’HER2 positiu i un altre subgrup que ni té HER2 ni té receptors hormonals i que per això es denomina triple negatiu. Aquests dos últims són ara mateix els més agressius i dins dels tumors HER2 positius hi ha un grup de pacients que responen molt bé a teràpies dirigides contra aquesta proteïna però hi ha un altre grup que no. La idea que hi ha darrere d’aquest treball és la d’entendre per què aquests pacients no responen a aquesta teràpia i veure maneres d’augmentar l’eficàcia de tractaments contra aquest tipus de tumors. D’aquí sorgeix la idea de combinar teràpies que no funcionen gaire o que funcionen de manera ineficaç amb una altra sèrie de fàrmacs. Es va combinar un d’aquests medicaments, el trastuzumab, amb altres fàrmacs. I vam trobar que una combinació del trastuzumab amb un altre fàrmac que es diu dasatinib era molt eficaç. El que nosaltres busquem és que les teràpies dirigides contra l’HER2 siguin eficaces en tots els pacients. Per això estem estudiant aquells que són més resistents, intentant dissenyar estratègies que augmentin l’eficàcia dels tractaments anti HER2.

Vau probar amb més d’una vintena de fàrmacs. Va ser un procés molt llarg?

Samuel Seoane: La veritat és que vam tenir molta sort en aquest sentit. Quan vam fer les proves preliminars amb diferents fàrmacs de seguida ens vam adonar que un era molt bo, amb la qual cosa no vam perdre molt de temps combinant en aquesta primera fase del treball. La segona fase va consistir en comprovar quin era el mecanisme pel qual la combinació de trastuzumab i dasatinib funcionava. Tot el procés ens va dur quasi dos anys, que no és massa temps. Els resultats en el laboratori eren bastant contundents i això va facilitar molt les coses. S’avança molt més que quan els resultats són més dubtosos, s’han de repetir procediments, mirar estadístiques, etcètera.

El dasatinib va ser l’únic dels fàrmacs que va funcionar. Què va ocòrrer amb la resta?

AP: Ara el nombre de fàrmacs que hem combinat ha augmentat. Tot fàrmac nou que arriba al laboratori s’utilitza en combinació amb el trastuzumab. Tenim una línia d’investigació molt important en hematologia en el laboratori i això ens permet estar atents als fàrmacs que apareixen en hematologia i que a vegades triguen en incorporar-se a altres tipus de tumors, però com nosaltres seguim molt aquest camp, quan surt un medicament que també pot ser interessant per a mama ràpidament el probem.

Han passat tres anys des de la publicació d’aquest article premiat i ara la investigació es troba en fase d’assaig clínic. Quina resposta esteu obtenint?

AP: L’assaig es troba en fase 1b, en què es busca sobretot la millor combinació de dosi del fàrmac clàssic, que és el trastuzumab, i el que pot entrar, que és el dasatinib, que s’utilitza en teràpies hematològiques però no en càncer de mama. En aquesta primera fase s’ha reclutat a un nombre no massa alta de pacients perquè es tracta de trobar la dosi perfecta. Però al mateix temps ha permès veure l’eficàcia i les dades són prometedores, perquè les deu pacients que s’han tractat amb aquesta nova combinació han tingut algun tipus de resposta clínica. Això no vol dir curació, vol dir que pels criteris d’avaluació clínica que utilitzen els oncòlegs han tingut millora, ja sigui pel que fa al tamany del tumor o pel que fa a l’estat general. Les dades, per tant, han estat bones en aquest primer grup i ara el que pretenem és que es passi a una segona fase amb un nombre més ampli de pacients.

Quan de temps creieu que pot passar per a que aquest tractament es pugui aplicar?

AP: Parlar de temps és molt arriscat perquè hi ha moltes regulacions, a Espanya desafortunadament més. En aquest assaig clínic de fase 1b han participat hospitals de Barcelona, Madrid, València, Galícia i Andalussia. I en un país amb 17 autonomies s’ha de demanar permís a cadascuna de les conselleries. Jo tinc confiança en què si les dades són positives, espero que es pugui llençar el 2014, encara que això ja dependrà de les autoritats.

Samuel ha emprès un altre camí des de fa un any cap a Santiago de Compostela. Seguiu treballant en la mateixa línia d’investigació?

AP: Seguim treballant conjuntament. El fet que els investigadors estiguin en centres diferents evidentment fa que la relació no sigui tan estreta, però tant professional com personalment seguim mantenint una molt bona relació. Estem treballant en projectes conjunts que s’iniciaren aquí i en el futur esperem poder seguir fent-ho.

Aquesta època de retallades en investigació que estem patint ha tingut alguna repercussió en el vostre treball?

SS: Sense cap mena de dubte. Les retallades estatals i autonòmiques en beques i en projectes d’investigació s’han deixat notar, per exemple a l’hora de retardar projectes per poder estalviar beques. S’ha notat moltíssim.

AP: Estem en un moment perillós per a la ciència a Espanya. Perillós perquè si no hi ha un mínim ajut als investigadors aquests s’aniran fora, ja està passant, i tots els diners i l’esforç que s’ha invertit en els últims 35 anys el podem perdre, amb tot el que significa. La ciència per a mi és sinònim d’avenç. Si el país no investiga, ens costarà més car en el futur. Moltes vegades es diu que hi ha molta inversió en ciència però molt poc retorn. Jo crec que la ciència d’Espanya s’ha de mirar en Estats Units, Anglaterra, Alemanya. Aquests països inverteixen en ciència per aplicar i moltes vegades pel compromís social d’avençar en el coneixement. Si Espanya vol ser un país dels que estan en el més alt ha d’invertir en ciència encara que a vegades no es vegi un retorn de manera immediata. Com a país fort tenim el mateix compromís d’augmentar el coneixement més enllà de l’aplicabilitat.

Per últim, com ha acollit el grup la concessió del Premi d’Investigació Fundació Dr. Antoni Esteve?

AP: Amb molta alegria i molta satisfacció, sobretot perquè un gran premi per a nosaltres és que aquest tractament combinat s’estigui avaluant clínicament, sense desmerèixer per descomptat el de la Fundació Dr. Antoni Esteve. Des del laboratori tenim la satisfacció d’estar obtenint resultats que creiem que estan sent útils per a la societat.

El tribunal, format per Sergi Erill (Barcelona), Rachel Tyndale (Toronto) i John Wood (Londres), també ha volgut destacar amb una menció honorífica l’article Integrative Genomic and Proteomic Analyses Identify Targets for Lkb1-Deficient Metastatic Lung Tumors, que signa Julián Carretero a la revista Cancer Cells (2010; 17:547-59).