Aizpea Zubia i Fernando Cossío són el cap visible de l’equip de la Facultat de Químiques de la Universitat del País Basc que ha obtingut el 10è Premi d’Investigació Fundació Dr. Antoni Esteve. El desenvolupament d’una família de molècules sintètiques capaces de frenar en un 50 % les metàstasis en el fetge d’un melanoma experimental ha estat, segons el jurat internacional del guardó i entre els 45 articles a concurs, el millor treball farmacològic publicat per un grup espanyol entre 2004 i 2005. El mèrit: dissenyar uns inhibidors que enganyen les cèl•lules canceroses imitant les propietats de la proteïna que les permet aterrar sobre el teixit sa.

Com s’aconsegueix enganyar les cèl•lules canceroses?

Fernando Cossío: Les cèl•lules canceroses tenen unes proteïnes a la membrana que són les que els proporcionen l’ancoratge a les cèl•lules sanes. La idea consisteix a dissenyar una molècula petita que reuneixi totes les propietats geomètriques i electròniques de la part activa del lligand de la cèl•lula sana. Aquestes molècules petites s’introdueixen en el punt d’unió de la proteïna que fa servir la cèl•lula cancerosa per a metastatitzar i impedeixen el seu ancoratge.

Els resultats del vostre treball van aconseguir bloquejar un percentatge superior al 50 % de les metàstasis hepàtiques d’un melanoma experimental, l’anomenat B16. Es podrà estendre a altres tipus de càncers?

FC: En aquells processos en els quals hi estigui involucrada la interacció VLA-4 VCAM-1, sí. També estem desenvolupant noves famílies d’inhibidors per a altres integrines com la LFA-1 per tal d’interrompre o dificultar la interacció entre LFA-1 i ICAM-1 fent servir metodologies semblants. Les molècules són diferents però la forma de treballar és molt semblant. En aquest cas tenim l’avantatge de què es coneix l’estructura tant de la integrina com la del seu lligand, amb la qual cosa es pot treballar amb molta més precisió. En el cas d’aquesta investigació només es coneixia l’estructura del lligand i per tant era tècnicament més complicada.

És molt optimista començar a parlar d’un possible medicament futur?

Aizpea Zubia: En aquesta primera fase hem fet assaigs in vitro i in vivo en ratolins, però, a més de ser actius contra la diana terapèutica, els medicaments han de reunir moltes altres condicions, com per exemple que es puguin administrar de forma preferent per via oral, que tinguin una farmacocinètica i una farmacodinàmica adequades, etcètera. Tot això està pendent i caldrà veure si supera totes i cadascuna de les condicions necessàries per a poder arribar al mercat.

Va ser molt complicat donar amb aquest tipus de molècules?

FC: No va ser massa complicat imitar les propietats del loop actiu del lligand natural de VCAM-1. Per una banda, hi havia un residu àcid que pensàvem que treballava com una mena de far electrostàtic que atreia ràpidament la integrina. Vam pensar que si introduíem aquest far electrostàtic i el rodejàvem d’un entorn hidrofòbic relativament rígid tindríem bones oportunitats de tenir un inhibidor raonablement potent de la interacció. Per una altra banda, aleshores estàvem en un programa molt intensiu de cicloaddicions per fer anells de 5 baules. Aquests anells presenten un equilibri molt bo entre flexibilitat i rigidesa, no són ni massa flexibles ni massa rígids, amb la qual cosa proporcionen bones bastides per a penjar els grups adequats que ens interessen. Unint ambdues coses el marge que ens quedava per a treballar era relativament senzill.

Quines diferències presenta el tipus de química que vosaltres realitzeu amb la química més clàssica basada en elaborar compostos, etcètera?

FC: La nostra característica més diferent probablement sigui la sinergia entre teoria i experiment. Existeixen grups de químics sintètics molt bons, d’altíssim nivell, i el mateix es pot dir dels químics computacionals però normalment solen ser grups molt especialitzats, molt potents, que treballen per separat. Nosaltres fem les dues coses a la vegada. De fet, abans de fer aquestes reaccions de cicloaddició que apareixen en el treball havíem estudiat prèviament la reacció, els estats de transició, el mecanisme i ja sabíem que només s’havia de formar un producte. Vam anar al laboratori sabent el que volíem. Potser aquest és el nostre fet diferencial, que abans de fer els experiments adquirim un coneixement bastant profund de les reaccions que volem desenvolupar i de les novetats que volem introduir per saber si funcionaran o no.

Hi ha molts grups a Espanya que treballin d’aquesta manera?

FC: Hi ha uns quants. Quan vam començar a treballar a principis dels 90 amb aquesta aproximació n’hi havia molt pocs. Repeteixo, hi havia grups de síntesi boníssims i grups de computacio boníssims però hi havia molt pocs que mesclessin ambdues. Ara aquesta aproximació s’ha popularitzat més.

Com valoraríeu la col•laboració entre químics i biòlegs?

FC: Molt bé. De fet, el projecte va sorgir del diàleg amb metges i biòlegs cel•lulars. El professor Vidal Vanaclocha va ser el que va desenvolupar un model de metàstasi vinculat a la interacció VLA-4 VCAM-1 i el que va fixar la naturalesa biològica del problema. També vam tenir la sort de interaccionar amb l’empresa biotecnològica Dominion Pharmakine que va cofinançar bona part del projecte i a més va realitzar els experiments biològics. Diguem que ha estat una interacció sinèrgica molt positiva entre químics, metges i biòlegs.

El vostre treball a més va ser premiat com a iniciativa empresarial pel fet d’unir investigació universitària i empresa. Creieu que és el futur de cara a la supervivència de la investigació a la universitat?

FC: Personalment crec que sí, perquè les dues aproximacions permeten distribuir bé el risc tecnològic. Una institució acadèmica pot afrontar metodologies sintètiques o dissenys bastant arriscats, mentre que l’empresa biotecnològica, molt més àgil a l’hora d’avançar en els projectes, pot dirigir tota la seva potència sobre els resultats que comencen a merèixer la pena. Crec que aquesta distribució de novetat, risc tecnològic i eficàcia en la transició reuneix el millor dels dos móns. El problema és que la universitat just comença a desenvolupar aquestes aproximacions i aleshores els processos d’acoblament dels dos tipus d’institucions no sempre són fàcils. Per descomptat, en projectes innovadors i d’alt risc jo crec que el futur ha d’anar per aquest camí.

Per finalitzar, com ha acollit l’equip la concessió del 10è Premi d’Investigació de la Fundació Dr. Antoni Esteve

AZ: Per a nosaltres ha estat un gran honor que ens hagin concedit aquest premi i ens anima a seguir endavant amb futurs treballs.
FC: Sobretot perquè la investigació és una activitat amb bastant estrès i moltes vegades solitària. Un reconeixement d’aquest nivell és una injecció de moral que realment ajuda a afrontar els moments dolents que es produeixen inevitablement en un procés d’investigació, que és molt incert i en el que els resultats negatius són més freqüents que els positius.

Application of stereocontrolled stepwise [3+2] cycloadditions to the preparation of inhibitors of alpha(4) beta(1)-integrin-mediated hepatic melanoma metastasis, publicat a la revista alemanya Angewandte Chemie el 13 d’abril de 2005, és l’article que ha obtingut el 10è Premi d’Investigació Dr. Antoni Esteve, dotat de 18.000 euros. L’acte d’entrega va tenir lloc el passat 11 de juliol a l’edifici Korta del Campus de Guipúscoa de la Universitat del País Basc.

El jurat internacional format per Meindert Danhof, del Leiden/Amsterdam Research Center for Drug ResearchSergi Erill, de la Fundació Dr. Antoni Esteve, i Patrick du Souich, de la Universitat de Montreal, ha estat l’encarregat de concedir el guardó i les mencions honorífiques següents:

-PI3Kγ inhibition blocks glomerulonephritis and extends lifespan in a mouse modelo of systemic lupus, Barber DF, Nature Medicine 2005;11 (9)

-Increased ocular levels of IGF-1 in transgenic mice lead to diabetes-like eye disease, Bosch F, The Journal of Clinical Investigation 2004; 113: 1149-1157