És el tema de la tesi doctoral d’Emma Puighermanal, una jove investigadora que amb només 25 anys signava com a primera autora aNature Neuroscience l’article que ha obtingut el dotzè Premi d’Investigació Fundació Dr. Antoni Esteve. Juntament amb Arnau Busquets, Andrés Ozaita i Rafael Maldonado formen part de l’equip del Laboratori de Neurofarmacologia de la Universitat Pompeu Fabra que va descobrir la connexió entre el cànnabis i la pèrdua de memòria. El seu articleCannabinoid modulation of hippocampal long-term memory is mediated by mTOR signaling ha estat, segons el jurat internacional d’aquest guardó, el millor treball de farmacologia publicat per un autor espanyol entre 2008 i 2009.

La investigació demostra que en els efectes amnèsics que produeixen els cannabinoides hi intervé una via de senyalització intracel•lular anomenada mTOR, que actua en el cervell a la zona del hipocamp, la regió associada al control de les respostes cognitives. La recerca suposa un punt de partida per a desenvolupar noves estratègies terapèutiques que puguin prevenir algunes de les conseqüències més negatives del consum de marihuana.

El 6 de juliol de 2011 passat van rebre el Premi d’Investigació Fundació Dr. Antoni Esteve de mans del seu director, Fèlix Bosch, i del Vicerrector de Docència i Ordenació Acadèmica de la Universitat Pompeu Fabra, Josep-Eladi Baños. Minuts abans de l’acte de lliurament conversàrem amb els quatre autors de l’article en el seu lloc de treball, el Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona.

De quina manera afecta el consum de cànnabis a la memòria?
Arnau: Està demostrat en diferents estudis científics que el cànnabis pot produir alteracions en la memòria a curt i a llarg termini tant de treball com d’altres tipus. En estudis amb animals s’ha vist clarament que quan els administrem cànnabis tenen un dèficit en diferents tests de memòria. Però aquest dèficit també s’ha comprovat ja en consumidors humans.

Quines altres conseqüències pot comportar el consum habitual?
Rafael: El primer trastorn evident és el cognitiu. Ja hi ha estudis que demostren que el rendiment escolar es veu realment afectat en aquells joves que consumeixen cànnabis. Però hi ha altres alteracions que avui en dia també sabem que produeix aquesta substància. Una de les novetats respecte a allò que sabíem fa deu anys és la incidència en conductes psicòtiques. Avui sabem que els consumidors de cànnabis tenen un 40% més de possibilitats de patir símptomes psicòtics al llarg de la seva vida que si no n’haguessin consumit. Això no vol dir que el cànnabis produeixi esquizofrènia, perquè moltes vegades es confon amb la psicosi. En aquest sentit sí tenim un gran interrogant. A data d’avui desconeixem si hi ha una relació directa entre el consum de cànnabis i l’aparició de l’esquizofrènia. Per altra banda, també ens hem de fixar en altres aspectes que poden semblar més banals però que comporten grans conseqüències. La població general, per exemple, desconeix que el consum de cànnabis altera la conducció de vehicles. La substància produeix també efectes desinhibitoris amb conseqüències negatives en el comportament juvenil, com les relacions sexuals no protegides, i que podem estendre a la resta de substàncies desinhibitòries.

Quines implicacions pot tenir el vostre descobriment de la connexió entre el cànnabis i l’amnèsia?
Emma: Haver descobert quines proteïnes específiques participen en aquests efectes del cànnabis a nivell cognitiu ens permet saber que si les inhibim a nivell farmacològic podem prevenir-ne aquests efectes amnèsics. Hem descobert, per tant, algunes dianes que tenen interès a nivell terapèutic i que ens permetrien prevenir aquests efectes perjudicials.

A quin tipus d’usuari aniria destinat un possible fàrmac que mitigués els efectes amnèsics del cànnabis?
Emma: S’ha de separar bé l’ús terapèutic de l’ús recreacional. A nivell terapèutic, si algun derivat cannabinoide provoca alteracions cognitives es podria fer una teràpia amb aquest fàrmac que inhibiria aquestes proteïnes que s’activen i així evitar l’efecte negatiu. A nivell recreacional, més que fer una teràpia per tal d’evitar alteracions de memòria, s’ha de fer molta campanya de prevenció per a evitar que la gent consumeixi, sobretot en edats joves.

Rafael: Des del punt de vista terapèutic òbviament la millor manera de combatre la dependència de drogues és la prevenció. Però aquesta abasta molts camps i un d’ells és combatre les seqüeles del consum. Per molta prevenció que fem, és obvi que les drogues tota la vida s’han consumit i tota la vida es consumiran. Aleshores, la possibilitat de trobar un fàrmac que pugui prevenir l’aparició d’aquestes alteracions cognitives sens dubte podria representar un avenç. Per tant, quan els cannabinoides s’utilitzin amb finalitats mèdiques, es podran associar aquestes molècules per tal de prevenir possibles efectes no desitjats i, per altra banda, als consumidors de cànnabis en què apareguin aquests efectes se’ls podrà donar aquests fàrmacs per tal de prevenir l’evolució d’aquestes alteracions cognitives.

Hi ha hagut algun avenç en aquests tres anys que han passat des de la publicació de l’article fins ara?
Andrés: Hem seguit aprofundint en la investigació. En aquest treball vèiem que un cannabinoide exogen actua sobre el sistema endocannabinoide i produeix tot allò que hem descrit a l’article. Ara seguim endavant veient com funciona el sistema endocannabinoide. Veiem que fins i tot modulant nivells endògens d’endocannabinoides alguns poden produir dèficits cognitius i d’altres no. També veiem que tots produeixen disminució de l’ansietat i tots tenen efectes analgèsics. Seguim aprofundint, per tant, en caracteritzar aquests mecanismes i fins i tot ara també estem caracteritzant alguna patologia en la simptomatologia de la qual hi pugui estar al darrera una desregulació del sistema endocannabinoide. Una malaltia mental de la qual tenim un model animal que podem tractar i estudiar en el laboratori.

L’article premiat és el tema de la tesi doctoral de l’Emma. Com s’aconsegueix publicar a Nature Neuroscience amb només 25 anys?
Emma: Són moltes hores de feina, moltíssimes. Crec que és una combinació de molta dedicació, de molta perseverança, perquè a vegades les coses no surten i has de seguir al mateix ritme de treball. Però també hi influeix l’equip. Una persona sola no seria capaç de fer això. És una combinació de l’aportació de cada membre de l’equip allò que finalment tira endavant un resultat. El fet de que en aquest laboratori hi haguessin moltes tècniques a punt, que la gent estigui molt ben formada i que hem treballat molt dur, al final ha donat com a fruit aquest article.

Et consideres un cas excepcional entre els joves investigadors?
Emma: No és habitual, però tampoc diria que és un cas excepcional. Tampoc crec que sigui una qüestió de sort, perquè per a tenir sort has de buscar-la i has de posar-hi colzes. En aquest cas, hem treballat dur i al final hem aconseguit aquest resultat. Hi ha gent que potser treballa molt dur i al final no té la sort d’obtenir una troballa interessant.

Com veieu el panorama actual per a un jove que vulgui dedicar-se a investigar?
Emma: Personalment, crec que ha de ser bastant vocacional, perquè si no estàs molt motivat i disposat a treballar molt dur, és molt complicat. Si algú vol dedicar-se a la investigació, jo li recomanaria que estigués molt segur i amb molta capacitat de treballar.

Arnau: Jo també penso que la vocació és el més important. Si estàs molt motivat amb allò que estàs investigant t’hi passaràs tantes hores com sigui necessari al laboratori per tal d’obtenir uns resultats. Si no estàs motivat, hi passaràs menys hores, els resultats no arribaran i difícilment obtindràs resultats com els d’aquest article. Lamentablement, els sous i les beques que es destinen als estudiants joves s’ha reduït bastant en els últims anys. És un problema del sistema actual, perquè els joves en teoria som els que hem d’investigar i sumar hores per a trobar bons resultats. El sistema hauria de millorar i invertir més diners en investigació, en més beques per a estudiants joves (molts de nosaltres hem de pagar pis, mobilitat, etcètera). És difícil, però com deia l’Emma, si tens motivació i vocació, a vegades et fa més feliç trobar un resultat determinat que cobrar molt menys que altres professionals.

Rafael: El panorama és difícil. Com bé ha comentat l’Emma i l’Arnau, aquesta disminució de fons per a la investigació la patim tots els que treballem en aquest camp. Pensem que és un gran error perquè estem hipotecant a curt termini el desenvolupament futur del país. El fruit de la investigació no s’obtindrà en un, dos o tres anys, però si estem contínuament invertint en investigació és la manera de generar coneixement i riquesa a llarg termini. Per al desenvolupament econòmic, la investigació també és un dels pilars fonamentals.

Quines altres línies d’investigació du a terme actualment el Laboratori de Neurofarmacologia de la Universitat Pompeu Fabra?
Rafael: El sistema endocannabinoide és un dels nostres grans pilars d’investigació. Per una banda, treballem en la seva implicació en les respostes cognitives. Per un altre costat, també avaluem el seu paper en tot allò referent a la motivació i aquí tenim dos pilars fonamentals: les drogues d’abús, per una banda, i una altra línia d’investigació que hem obert recentment i que consisteix en estudiar com el sistema endocannabinoide participa en la cerca de reforços naturals, en particular un d’ells, el menjar. Sabem que el menjar pot produir alteracions de comportament que en certa manera s’assemblen a les alteracions de comportament que generen les drogues d’abús. Això ens obre noves perspectives cap al coneixement d’aquesta gran epidèmia d’avui dia que és l’obesitat i el sobrepès. Una tercera via d’investigació és el camp del dolor. Hi ha determinades patologies, com el dolor neuropàtic o el dolor osteoartrític, que estan orfes d’un tractament eficaç. Possiblement el sistema endocannabinoide sigui una diana de gran interès per a poder desenvolupar futurs fàrmacs amb els quals tractar aquestes patologies. Per últim, una altra de les grans línies d’investigació són els trastorns afectius. Sabem que les alteracions de comportament que comporta el consum de drogues moltes vegades es relacionen amb processos de depressió, d’ansietat, en els quals el sistema endocannabinoide també hi jugar un paper important. Actuant en aquest sistema o en l’opioide podem buscar noves dianes per a entendre, per una banda, la relació entre el consum de drogues i aquests quadres de depressió i ansietat i, per altra, noves dianes per a trobar eines terapèutiques que ens ajudin a combatre aquests problemes.

Per últim, com ha rebut el grup la concessió del Premi d’Investigació Fundació Dr. Antoni Esteve que, a més, ha estat el més renyit de la seva història?
Emma: Amb molta felicitat i entusiasme. Com deia abans, és difícil mantenir la motivació al mateix nivell que quan un comença la tesi i premis així per a mi són com una injecció de motivació. Veure que algú valora el treball que has fet durant tants anys (en aquest cas, vam trigar tres anys en treure aquest article) és molt gratificant.

Andrés: Sens dubte, ha estat una gran noticia. És un article que vam publicar el 2009 i que ara torna. Realment estàvem molt orgullosos d’aquesta publicació per tota la feina que hi havia implicada. Un premi així és molt d’agrair.

Aquesta ha estat l’edició més renyida del Premi d’Investigació Fundació Dr. Antoni Esteve, amb un total de 84 articles presentats. El jurat del guardó, format per Sergi Erill (Barcelona), Patrick du Souich (Montreal) i John Wood (Londres), també ha volgut destacar els tres treballs següents amb una menció honorífica:

González-Maeso J et al. Identification of a serotonina/glutamate receptor complex implicated in psychosis. Nature. 2008 Mar 6;452(7183):93-7

María Salazar et al. Cannabinoid action induces autophagy-mediated cell death through stimulation of ER stress in human glioma cells. J Clin Invest. 2009;119(5):1359–1372

Sofia Pettersson et al. Discovery of novel non-cyclam polynitrogenated CXCR4 coreceptor inhibitors. ChemMedChem. 2008 Oct;3(10):1549-57.

El Premi d’Investigació Fundació Dr. Antoni Esteve, dotat de 18.000 €, es concedeix cada dos anys al millor treball d’investigació farmacològica en qualsevol dels seus aspectes (disseny, síntesi, desenvolupament galènic, avaluació clínica o de laboratori, ús, etcètera) publicat en qualsevol revista científica per un autor espanyol durant els dos anys previs.