El 2019, un grup del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares publicava a la revista Nature dades rellevants al voltant de la implicació de la proteïna p38gamma en el desenvolupament del principal tipus de càncer primari de fetge. Es tracta del carcinoma hepatocel·lular, que afecta més d’un milió de persones a l’any a tot el món i pel qual actualment es disposa de poques opcions farmacològiques. El tribunal internacional que cada dos anys concedeix el Premi de Recerca Fundació Dr. Antoni Esteve ha considerat aquest article científic com la publicació farmacològica més important publicada per un autor espanyol entre 2019 i 2020. Antonia Tomás Loba, primera autora de l’article, i Guadalupe Sabio, directora del grup, van rebre aquest guardó el 19 d’octubre de 2021 a l’Auditori del CNIC, on les vam entrevistar abans de la cerimònia d’entrega.
Quin és el paper que exerceix la proteïna p38gamma en el desenvolupament d’aquest tipus de càncer hepàtic?
Guadalupe Sabio: El que nosaltres descobrim és que p38gamma s’activa quan la cèl·lula té un estrès. Aquest estrès, en alguns casos, és un desencadenant de càncer hepàtic ja que produirà un augment de la proliferació cel·lular, és adir, que les cèl·lules es comencin a multiplicar. És aquesta p38gamma que s’activa la que controla la proliferació cel·lular, aquest augment del nombre de cèl·lules que al final desencadenarà un tumor.
Quina novetat suposa per al seu tractament i per què és tan important aquesta troballa?
Antonia Tomás: És important perquè el treball que vam realitzar posa a la proteïna p38gamma en el mapa del cicle cel·lular, que és el procés que regula la divisió cel·lular, que està molt establert i conegut, i la situa com un actor important de regulació. Sabent on actua p38gamma podem anar directament a aquest fpunt, buscant dianes, que també hem descrit en l’article, i buscant drogues específiques per a aquesta diana. La innovació és que p38gamma és un actor principal de regulació del cicle cel·lular i de la proliferació.
Com es podria actuar per inhibir la proteïna p38gamma i retardar així el desenvolupament d’aquests tumors hepàtics?
Guadalupe Sabio: p38gamma té l’avantatge de que s’activa per estrès, a diferència d’altres coneguts que controlen cicles cel·lulars. Fins ara s’havia parlat del control del cicle cel·lular com un control fisiològic, és a dir, que les teves cèl·lules s’han de dividir constantment. Si inhibim aquestes proteïnes que controlen el cicle cel·lular fisiològic de la teva cèl·lula, inhibim la proliferació desencadenada per cèl·lules tumorals però també les teves cèl·lules de l’intestí, la pella, totes les cèl·lules del teu cos que s’han de reproduir contínuament. Quin avantatge té p38gamma? Que només actua quan el promotor d’aquesta divisió no és fisiològic sinó un dany. Si inhibeixes p38gamma estàs sent una mica més específic en el tipus de proliferació que ataques. En aquest estudi avaluem inhibidors coneguts de p38gamma però des d’aquest moment fins ara estem intentant desenvolupar nous inhibidors que siguin més específics d’aquesta diana, ja que aquesta capacitat que té d’actuar només quan la proliferació no és fisiològica podria ajudar a ser una mica més específic enfront la proliferació que apareix en tumors.
L’article es va publicar a Nature el 2019. En quin punt es troba ara aquesta investigació?
Guadalupe Sabio: Doncs estem intentant estudiar una mica més quina funció té p38gamma en la fisiologia normal del nostre organisme perquè això ens ajudarà a saber quins efectes secundaris podria tenir un inhibidor que anés a tot l’organisme. Una altra de les vies principals en què estem treballant és desenvolupar nous inhibidors, ja que necessitem nous inhibidors d’aquesta kinasa per poder portar-ho a la clínica. Ara mateix estem col·laborant amb una fundació gallega. Ja tenim alguns inhibidors i estem començant a provar-los en ratolins. Però és una investigació lenta.
Sabem que el resultat d’aquesta investigació ha estat molt complex d’obtenir i que s’ha hagut d’abordar des de molt diversos enfocaments. Com resumiríeu el procés d’obtenció d’aquests resultats?
Antonia Tomás: La paraula que millor ho defineix és la passió. S’ha de tenir molta passió per la ciència, pel descobriment, pel coneixement, un equip meravellós de treball, una cap que tenia molt clar el que li rondava pel cap i uns col·laboradors meravellosos. Això és el que ens ha permès que sigui un article científic tan complet, que ha proporcionat un estudi del paper de p38gamma en el control del cicle cel·lular, o de la proliferació del càncer de fetge, des de molts punts de vista: un punt de vista més clínic, d’estudis bioinformàtics, models de ratolí i fins i tot més experiments que no han quedat reflectits en l’article publicat, ja que han estat set anys de feina. Però la clau ha estat una gran passió i un gran equip de treball.
Guadalupe Sabio: I una gran perseverança, ja que Antonia té una perseverança infinita. Una capacitat de resiliència, de caure i tornar-se a aixecar, de rebre crítiques que no són fàcils de resoldre, perquè a més nosaltres no veníem d’aquest camp. Nosaltres som més del camp fisiològic. Endinsar-te en un camp completament nou i descobrir quelcom tan important sempre és molt difícil. Però la passió d’Antonia per la ciència és infinita.
Antonia Tomás: Guadalupe també ha estat molt perseverant i molt inspiradora. Quan veus que el teu referent en el laboratori no decau ajuda molt. Quan tens una hipòtesi, creus en ella i quan realment hi ha indicis que la verifiquen, hi segueixes treballant, per molt que et diguin els revisors i experts en el camp. La passió, per descomptat, és multiplica.
Fins a quin punt ha estat important la col·laboració entre diferents centres de recerca?
Guadalupe Sabio: Ha estat facilíssim col·laborar amb tots aquells que han treballat en aquest estudi, des de la química computacional, de la qual nosaltres no en teníem ni idea, fins a la col·laboració amb els metges dels hospitals. Sempre hi han estat per ajudar-nos. També la col·laboració amb el CNIO, on estaven els experts en el cicle cel·lular establerts i els quals teníem físicament al costat. Aquest és un dels avantatges de que hi hagi recerca a Espanya. És tan difícil col·laborar amb gent que està molt lluny i tan fàcil quan estan aprop i poder interactuar-hi. Es necessita molta més massa crítica en ciència a Espanya per a que treballs en col·laboració siguin possibles perquè al final la col·laboració s’aconsegueix en el dia a dia. Per això és fonamental crear un teixit de recerca a Espanya, amb gent jove, amb gent que tingui energia i donar-los recolzament, donar-los diners, perquè al final estem competint amb cotxes minis contra Ferraris.
Per últim, com ha estat acollit el Premi de Recerca Fundació Dr. Antoni Esteve?
Antonia Tomás: Quan Guadalupe m’ho va dir… És com la culminació d’un treball, d’un esforç, d’un equip, d’una passió, de moltes hores de laboratori i de molt sacrifici. Això és com un somriure a la ciència. També és una abraçada a tanta feina, a tant esforç. Quan em vaig assabentar de la notícia no vaig saber com reaccionar. Després ho vas metabolitzant i dius “què maco va ser treballar-hi i què maco que acabi d’aquesta manera”.
Guadalupe Sabio: A més, va ser molt esforç. Crec que aquest premi també és un reconeixement a Antonia, ara que comença la seva etapa independent. Que es visibilitzin aquestes cares més joves, aquesta nova esperança per a la ciència a Espanya, aquests nous grups. Espero que li obri portes per a més finançament perquè al final sense això els científics no podem fer res. Aquest tipus de premis almenys et posen en el mapa de la ciència espanyola i crec que serà molt important per a la seva carrera.
