Una combinación de dos fármacos, trastuzumab y dasatinib, que mejoran la respuesta del tratamiento contra el 30% de los cánceres de mama, aquellos en cuyas células tumorales existe una sobreexposición a la proteína HER2. Es el descubrimiento que alcanzaron cuatro científicos del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC), dependiente de la Universidad de Salamanca y el CSIC, y que el jurado internacional del decimotercer Premio de Investigación Fundación Dr. Antonio Esteve ha querido destacar como el artículo más relevante en farmacología firmado por un investigador español entre 2010 y 2011.

El trabajo, firmado por Samuel Seoane, Juan Carlos Montero y Alberto Ocaña, bajo la coordinación de Atanasio Pandiella, y publicado en la revista The Journal of the National Cancer Institute, demuestra que la combinación de estos dos medicamentos impide el crecimiento tumoral en animales de experimentación. Si hasta el momento, el anticuerpo monoclonal trastuzumab se viene utilizando con gran éxito en el tratamiento del cáncer de mama HER2+, su combinación con el dasatinib (un inhibidor de la tirosina-cinasa que hasta ahora se usaba en la leucemia mieloide crónica) aumenta la eficacia sin provocar resistencias.

Tras la respuesta satisfactoria en animales, la investigación ya se encuentra en fase de ensayo clínico, que desarrolla el Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM). Mientras que el tratamiento convencional con trastuzumab presenta una eficacia del 65%, su combinación con el dasatinib ha obtenido el 100% de respuestas positivas entre las diez pacientes que participan en la primera fase del estudio. De confirmarse los buenos resultados, más de 600.000 pacientes podrían beneficiarse de este hallazgo en España.

El pasado 5 de julio de 2013 tuvo lugar en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca el acto de entrega del Premio de Investigación con la presencia de la vicerrectora de investigación de la Universidad de Salamanca, Mª Ángeles Serrano, el director del CIC, Eugenio Santos, el director de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Fèlix Bosch, y el primer autor y el coordinador del trabajo premiado, Samuel Seoane y Atanasio Pandiella. Charlamos con ellos minutos antes de la concesión.

¿Qué mejoras puede suponer esta combinación de dos fármacos en el tratamiento contra este tipo de cáncer de mama?

Atanasio Pandiella: La idea detrás de estos estudios es la de mejorar la eficacia de los tratamientos contra una proteína que se presenta en un subgrupo de tumores de mama. Desde el punto de vista genético ahora mismo hay más de diez tipos diferentes, pero clínicamente, en mama hay tres subgrupos: aquellos tumores que tienen receptores hormonales, que son los más frecuentes y los que mejor se tratan; el HER2 positivo y otro subgrupo que ni tiene HER2 ni receptores hormonales y que por eso se denomina triple negativo. Estos dos últimos son ahora mismo los más agresivos y dentro de los tumores HER2 positivos hay un grupo de pacientes que responden muy bien a terapias dirigidas contra esta proteína pero hay otro grupo que no. La idea que está detrás de este trabajo es la de entender por qué esos pacientes no responden a esa terapia y ver maneras de aumentar la eficacia de tratamientos contra ese tipo de tumores. De ahí sale la idea de combinar terapias que no funcionan mucho o que funcionan de una manera ineficaz con otra serie de fármacos. Se combinó uno de estos medicamentos, el trastuzumab, con otros fármacos. Y encontramos que una combinación de trastuzumab con otro fármaco que se llama dasatinib era muy eficaz. Lo que nosotros buscamos es que las terapias dirigidas contra HER2 sean eficaces en todos los pacientes. Por eso estamos estudiando aquellos que son más resistentes, intentando diseñar estrategias que aumenten la eficacia de los tratamientos anti HER2.

Probasteis con más de una veintena de fármacos. ¿Fue un proceso muy largo?

Samuel Seoane: La verdad es que tuvimos bastante suerte en ese sentido. Cuando hicimos las pruebas preliminares con varios fármacos enseguida nos dimos cuenta de que uno era muy bueno, con lo cual no perdimos mucho tiempo combinando en esa primera fase del trabajo. La segunda fase consistió en comprobar cuál era el mecanismo por el cual la combinación de trastuzumab y dasatinib funcionaba. Todo el proceso nos llevó casi dos años, que no es un proceso demasiado largo. Los resultados en el laboratorio eran bastante contundentes y eso facilitó mucho las cosas. Se avanza mucho más que cuando los resultados son más dudosos, hay que repetir procedimientos, mirar estadísticas, etcétera.

El dasatinib fue el único de los fármacos que funcionó. ¿Qué ocurrió con el resto?

AP: Ahora el número de fármacos que hemos combinado ha aumentado. Todo fármaco nuevo que llega al laboratorio siempre se utiliza en combinación con trastuzumab. Tenemos una línea de investigación en hematología importante en el laboratorio y eso nos permite estar atentos a los fármacos que aparecen en hematología y que a veces tardan en incorporarse a otros tipos de tumores, pero como nosotros seguimos mucho ese campo, cuando sale un fármaco que creemos que puede ser interesante también para mama rápidamente lo probamos.

Han pasado ya tres años desde la publicación de este artículo premiado y ahora la investigación se encuentra en fase de ensayo clínico. ¿Qué respuesta estáis obteniendo?

AP: El ensayo se encuentra en fase 1b, en el cual se busca sobre todo la mejor combinación de dosis del fármaco clásico, que es el trastuzumab, y el que puede entrar, que es el dasatinib, que se utiliza en terapias hematológicas pero no en cáncer de mama. En esta primera fase se ha reclutado a un número no muy alto de pacientes porque se trata de encontrar la dosis perfecta. Pero al mismo tiempo ha permitido ver eficacia y los datos son prometedores, porque las diez pacientes que se han tratado con esta nueva combinación han tenido algún tipo de respuesta clínica. Esto no quiere decir curación, quiere decir que por los criterios de evaluación clínica que utilizan los oncólogos han tenido mejora, ya sea en cuanto al tamaño del tumor o al estado general. Los datos, por tanto, han sido buenos en este primer grupo y ahora lo que pretendemos es que se pase a una segunda fase con un número más amplio de pacientes.

¿Cuanto tiempo creéis que puede pasar para que este tratamiento pueda aplicarse?

AP: Hablar de tiempos es muy arriesgado porque hay muchas regulaciones, en España desafortunadamente más. En este ensayo clínico de fase 1b han participado hospitales de Barcelona, Madrid, Valencia, Galicia y Andalucía. Y en un país con 17 autonomías hay que pedir permiso a cada una de las consejerías. Yo tengo confianza en que si los datos son positivos, espero que se pueda lanzar en 2014, aunque eso ya va a depender de las autoridades.

Samuel ha emprendido desde hace un año otro camino en Santiago de Compostela. ¿Seguís trabajando en la misma línea de investigación?

AP: Seguimos trabajando conjuntamente. El hecho de que los investigadores estén en centros diferentes evidentemente hace que la relación no sea tan estrecha, pero tanto profesional como personalmente seguimos manteniendo una muy buena relación. Estamos trabajando en proyectos conjuntos que se iniciaron aquí y en el futuro esperamos poder seguir haciéndolo.

¿Esta época de recortes en investigación que estamos atravesando ha repercutido de alguna manera en vuestro trabajo?

SS: No cabe duda. Los recortes estatales y autonómicos en becas y en proyectos de investigación se han dejado notar, por ejemplo a la hora de retrasar proyectos para poder ahorrar becas. Se ha notado muchísimo.

AP: Estamos en un momento peligroso para la ciencia en España. Peligroso porque si no hay una mínima ayuda a los investigadores éstos se van a ir del país, está ocurriendo ya, y todo el dinero y todo el esfuerzo que se ha empleado en los últimos 35 años podemos haberlo perdido, con todo lo que ello significa. La ciencia para mí es sinónimo de avance. Si el país no investiga, nos va a costar más caro en el futuro. Muchas veces se dice que hay mucha inversión en ciencia y que no hay mucho retorno. Yo creo que la ciencia de España debe mirarse en Estados Unidos, Inglaterra, Alemania. Esos países invierten en ciencia para aplicar y muchas veces por el compromiso social de avanzar en el conocimiento. Si España quiere ser un país de los que están en lo más alto debe invertir en ciencia aunque a veces no se vislumbre de una manera inmediata. Como país fuerte tenemos el mismo compromiso de aumentar el conocimiento más allá de la aplicabilidad.

Por último, ¿cómo ha acogido el grupo la concesión del Premio de Investigación Fundación Dr. Antonio Esteve?

AP: Con mucha alegría y mucha satisfacción, sobre todo porque un gran premio para nosotros es que este tratamiento combinado esté evaluándose clínicamente, sin por supuesto desmerecer el de la Fundación Dr. Antonio Esteve. Desde el laboratorio tenemos la satisfacción de estar obteniendo resultados que creemos que están siendo útiles para la sociedad.

El tribunal, compuesto por Sergio Erill (Barcelona), Rachel Tyndale (Toronto) y John Wood (Londres), también ha querido destacar con una mención honorífica el artículo Integrative Genomic and Proteomic Analyses Identify Targets for Lkb1-Deficient Metastatic Lung Tumors, firmado por Julián Carretero en la revista Cancer Cell (2010; 17:547-59).