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En 2019, un grupo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares publicaba en la revista Nature datos relevantes en torno a la implicación de la proteína p38gamma en el desarrollo del principal tipo de cáncer primario hepático. Se trata del carcinoma hepatocelular, que afecta a más de un millón de personas al año en todo el mundo y para el que actualmente se disponen de pocas opciones farmacológicas. El tribunal internacional que cada dos años concede el Premio de Investigación Fundación Dr. Antoni Esteve ha considerado este artículo científico como la publicación farmacológica más importante publicada por un autor español entre 2019 y 2020. Antonia Tomás Loba, primera autora del artículo, y Guadalupe Sabio, directora del grupo, recibieron este galardón el pasado 19 de octubre de 2021 en el Auditorio del CNIC, donde las entrevistamos antes de la ceremonia de entrega.


 

¿Cuál es el papel que desempeña la proteína p38gamma en el desarrollo de este tipo de cáncer hepático?

Guadalupe Sabio: Lo que nosotros descubrimos es que p38gamma se activa cuando la célula tiene un estrés. Ese estrés, en algunos casos, es un desencadenante de cáncer hepático ya que va a producir un aumento de la proliferación celular, es decir, que las células se empiecen a multiplicar. Es esa p38gamma que se activa la que controla la proliferación celular, ese aumento del número de células que al final va a desencadenar un tumor.

¿Qué novedad supone para su tratamiento y por qué es tan importante este hallazgo?

Antonia Tomás: Es importante porque el trabajo que hicimos pone a la proteína p38gamma en el mapa del ciclo celular, que es el proceso que regula la división celular, que está muy establecido y conocido, y la sitúa como un actor importante de regulación. Sabiendo dónde actúa p38gamma podemos ir directamente a ese punto, buscando dianas, que también hemos descrito en el artículo, y buscando drogas específicas para esta diana. Lo innovador es que p38gamma es un actor principal de regulación del ciclo celular y de la proliferación.

¿Cómo podría actuarse para inhibir la proteína p38gamma y retrasar así el desarrollo de estos tumores hepáticos?

Guadalupe Sabio: p38gamma tiene la ventaja de que se activa por estrés, a diferencia de otros conocidos que controlan ciclos celulares. Hasta ahora se había hablado del control del ciclo celular como un control fisiológico, es decir, que tus células se tienen que dividir constantemente. Si inhibimos esas proteínas que controlan el ciclo celular fisiológico de tu célula, inhibimos la proliferación desencadenada por células tumorales pero también tus células del intestino, la piel, todas las células de tu cuerpo que se tienen que reproducir continuamente. ¿Qué ventaja tiene p38gamma? Que solo actúa cuando el promotor de esa división no es fisiológico sino un daño. Si inhibes p38gamma estás siendo un poco más específico en el tipo de proliferación a la que atacas. En este estudio evaluamos inhibidores conocidos de p38gamma pero desde ese momento hasta ahora estamos intentando desarrollar otros nuevos inhibidores que sean más específicos de esta diana, ya que esa capacidad que tiene actuar solo cuando la proliferación no es fisiológica nos podría ayudar a ser un poco más específicos frente a la proliferación que aparece en tumores.

El artículo se publicó en Nature en 2019. ¿En qué punto se encuentra ahora esta investigación?

Guadalupe Sabio: Pues estamos intentando estudiar un poco más qué función tiene p38gamma en la fisiología normal de nuestro organismo porque eso nos va a ayudar a saber qué efectos secundarios podría tener un inhibidor que fuera a todo el organismo. Otra de las vías principales en las que estamos trabajando es desarrollar nuevos inhibidores, ya que necesitamos nuevos inhibidores de esta kinasa para poder llevarlo a la clínica. Ahora mismo estamos colaborando con una fundación gallega. Ya tenemos algunos inhibidores y estamos empezando a probarlos en ratones. Pero es una investigación lenta.

Sabemos que el resultado de esta investigación ha sido muy complejo de obtener y que se ha tenido que abordar desde muy diversos enfoques. ¿Cómo resumiríais el proceso de obtención de estos resultados?

Antonia Tomás: La palabra que mejor lo resume es la pasión. Hay que tener mucha pasión por la ciencia, por el descubrimiento, por el conocimiento, un equipo maravilloso de trabajo, una jefa que tenía muy claro lo que tenía en su cabeza y unos colaboradores maravillosos. Eso es lo que nos ha permitido que sea un artículo científico tan completo, que ha proporcionado un estudio del papel de p38gamma en el control del ciclo celular, o de la proliferación del cáncer de hígado, desde muchos puntos de vista: un punto de vista más clínico, de estudios bioinformáticos, modelos de ratón e incluso más experimentos que no han quedado reflejados en el artículo publicado, ya que han sido siete años de trabajo. Pero la clave ha sido una gran pasión y un gran equipo de trabajo.

Guadalupe Sabio: Y una gran perseverancia, ya que Antonia tiene una perseverancia infinita. Una capacidad de resiliencia, de caerse y volverse a levantar, de recibir críticas que no son fáciles de resolver, porque encima nosotras no veníamos de ese campo. Nosotras somos más del campo fisiológico. Meterte en un campo completamente nuevo y descubrir algo tan importante siempre es muy difícil. Pero la pasión de Antonia por la ciencia es infinita.

Antonia Tomás: Guadalupe también ha sido muy perseverante y muy inspiradora. Cuando ves que tu referente en el laboratorio no decae ayuda mucho. Cuando tienes una hipótesis, crees en ella y cuando realmente hay indicios que la verifican, sigues trabajando en ello, por mucho que te digan los revisores y expertos en el campo. La pasión, desde luego, se multiplica.

¿Hasta qué punto ha sido importante la colaboración entre diferentes centros de investigación?

Guadalupe Sabio: Ha sido facilísimo colaborar con todos los que han trabajado en este estudio, desde la química computacional, de la que nosotras no teníamos ni idea, hasta la colaboración con los médicos de los hospitales. Siempre han estado ahí para ayudarnos. También la colaboración con el CNIO, donde estaban los expertos en el ciclo celular establecido y a los cuales teníamos físicamente al lado. Esta es una de las ventajas de que haya investigación en España. Es tan difícil colaborar con gente que está muy lejos y tan fácil cuando están cerca y puedes interaccionar con ellos. Se necesita mucha más masa crítica en ciencia en España para que trabajos en colaboración sean posibles porque al final la colaboración se consigue en el tú a tú, en el día a día. Por eso es tan fundamental crear un tejido de investigación en España, con gente joven, con gente que tenga mucha energía y darle apoyo, darle dinero, porque al final estamos compitiendo con coches minis contra Ferraris.

¿Qué otras líneas de investigación estáis desarrollando desde el CNIC?

Guadalupe Sabio: Hay que pensar que el ciclo celular es imprescindible para cualquier célula. El hecho de que esto sea una diana oncológica no significa que p38gamma no pueda tener un papel en el corazón. Y de hecho ahora acaban de publicar un artículo en el que se analiza el papel de p38gamma en el desarrollo del corazón. La investigación básica tiene esa maravillosa cualidad, que tú descubres algo que no solo sirve para cáncer, para fisiología, para metabolismo o para diabetes. Tienes que tener una visión amplia de todo el organismo. Lo que le sirve al hígado para el cáncer le sirve al corazón para el desarrollo. Hoy en día se sabe que una de las formas de intentar que el corazón pueda curarse cuando ha tenido un infarto es haciendo que esas células vuelvan al inicio. Nuestras investigaciones en cáncer, por tanto, pueden ser trasladables al corazón. Ahora que conocemos un modelo fácilmente estudiable, porque el modelo de regeneración hepática es fácilmente estudiable, podemos ver cómo funciona esta kinasa en un modelo de regeneración cardiaca.

Por último, ¿cómo ha sido acogido el Premio de Investigación Fundación Dr. Antoni Esteve, que lo considera el mejor trabajo farmacológico publicado por un grupo español en los dos últimos años?

Antonia Tomás: Cuando Guadalupe me lo dijo… Es como el culmen de un trabajo, de un esfuerzo, de un equipo, de mucha pasión, de muchas horas en el laboratorio y de mucho sacrificio. Esto es como una sonrisa a la ciencia. También es un abrazo a tanto trabajo, a tanto esfuerzo. Cuando me enteré de la noticia no supe cómo reaccionar. Luego lo vas metabolizando y dices “qué bonito fue trabajar y qué bonito que termine de esta manera”.

Guadalupe Sabio: Además, fue mucho esfuerzo. Creo que este premio también es un reconocimiento a Antonia, ahora que empieza su etapa como independiente. Que se visibilicen esas caras más jóvenes, esa nueva esperanza para la ciencia en España, esos nuevos grupos. Espero que le abra puertas para que le den financiación, porque al final sin ella los científicos no podemos hacer nada. Este tipo de premios por lo menos te ponen en el mapa de la ciencia española y creo que para su carrera va a ser muy importante.