Santiago Ropero y Manel Esteller trabajaban juntos en el laboratorio de epigenética del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) cuando publicaron en Nature Genetics en 2006 el hallazgo por primera vez de la mutación de un gen epigenético en cáncer humano. Tres años después, Ropero, desde el departamento de bioquímica y biología molecular de la Universidad de Alcalá de Henares, y Esteller, como director del programa de epigenética y biología del cáncer del Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), coincidieron de nuevo en Barcelona para obtener el undécimo Premio de Investigación de la Fundación Dr. Antonio Esteve por aquél artículo en el que describieron la alteración del gen HDAC2, presente en el 25% de los tumores de colon, estómago y útero de un subtipo especial.

Los miembros del tribunal del galardón, compuesto por los farmacólogosJohn Wood (Londres), Sergio Erill (Barcelona) y Patrick du Souich(Montreal), consideraron su artículo, de entre todos los recibidos que optaban al premio, como el mejor trabajo de investigación en el ámbito de la farmacología publicado por un autor español en una revista internacional en 2006 y 2007. El premio, que se concede cada dos años y que está dotado de 18.000 euros, se entregó el pasado 30 de junio en la sede del IDIBELL en el Hospital Duran i Reynals de L’Hospitalet de Llobregat con la presencia de su director general, el Dr. Emilià Pola, y del director de la Fundación Dr. Antonio Esteve, el Dr. Fèlix Bosch, junto a los autores premiados.

¿Qué supone descubrir por primera vez la mutación de un gen epigenético en cáncer humano?
Manel Esteller: Esta mutación lo que hace es abrir una nueva vía por la cual aparecen los tumores humanos. Hasta ahora, sabíamos que aparecían tumores humanos por la mutación en genes implicados en la señalización celular o por mutaciones en receptores de membrana, por ejemplo. También por alteraciones en receptores hormonales, pero desconocíamos que la maquinaria que regula la expresión genética, que son los genes epigenéticos, también estaba implicada. Por tanto, abre una nueva vía en formación de tumores y permite diseñar nuevos fármacos pensados para reparar o bloquear esa vía.

Concretamente, ¿qué implicaciones tiene la alteración del gen HDAC2 que se describe en el trabajo premiado?
ME: La histona deacetilasa número 2, que es la que hemos encontrado mutada en tumores humanos, es un gen cuya función es la de un maestro en la represión de genes. Se encarga de que los genes se expresen sólo donde deben expresarse. Entonces, esa mutación lo que provoca es crear una expresión aberrante, que cientos de genes se expresen de forma que no deberían y se conviertan en genes con actividad oncogénica. Por tanto, si pensáramos formas de recuperar la actividad de esa deacetilasa estaríamos ante posibles terapias antitumorales.

Tres años más tarde de la publicación del artículo ¿qué consecuencias ha tenido vuestro hallazgo científico?
ME: Esta publicación nos abrió los ojos a la hora de buscar mutaciones en genes de vías nuevas en cáncer. Recientemente hemos publicado también en Nature Genetics una mutación en otra vía distinta asociada al cáncer, que es la mutación en la vía de producción de micro ARNs, pequeñas moléculas de ácido ribonucleico (ARN) que actúan como interruptores de la expresión genética. Esa mutación ha sido descubierta, en parte, gracias a los resultados del primer artículo.

¿Existen muchas otras mutaciones en genes epigenéticos que contribuyan al desarrollo del cáncer?
ME: Desde ese año, 2006, se han encontrado alteraciones en otros genes epigenéticos, que son sobre todo amplificaciones génicas, transmutaciones, típicamente presentes en leucemias, en linfomas y en algunos tumores sólidos, como el cáncer de próstata.

¿Por qué es tan difícil delimitar el concepto de epigenética?
ME: La epigenética es una disciplina vieja, en el sentido de que siempre ha habido la intuición de que el ambiente dejaba unas huellas químicas en los seres humanos, en su material. Pero no es hasta principios de los años 90 que verdaderamente hubo un avance técnico que permitió estudiar la epigenética de un punto de vista más abstracto a uno más práctico.

Si tuvieras que describir la epigenética a alguien que desconociera su existencia, ¿cómo lo harías?
ME: La epigenética es el agente regulador del genoma, es quien regula nuestro ADN. Si el ADN es el ‘hardware’ de nuestro ordenador (la pantalla, el disco duro, etcétera), la epigenética es el ‘software’, todos los programas que producimos (unos nos permiten dibujar, otros nos permiten enviar un correo electrónico, etcétera). La epigenética, por tanto, es el ‘software’ que permite hacer funcionar esa máquina que es nuestro material genético.

¿Hasta qué punto depende de nosotros, de nuestro estilo de vida, la epigenética?
ME: Está claro que muchas cosas que hacemos dejan marcas en nuestras células. Algunas son marcas más perennes y otras son más caducas, que pueden durar minutos, horas o días. Pero algunas pueden durar años o incluso se pueden transmitir a la siguiente generación. Por ejemplo, hay mecanismos de memoria, como el hecho de que un olor nos despierte recuerdos de la infancia 40 años después. Ese primer mecanismo dejó una marca en nuestro material genético, en nuestro ADN. Ese es un ejemplo de marca epigenética.

Modificando nuestros hábitos menos saludables, como fumar o exponerse demasiado al sol, ¿logramos mejorar nuestra epigenética?
ME: En el caso del tabaco, sabemos que una persona que deja de fumar, después de unos años adquiere un riesgo similar al de una persona no fumadora, existiendo así un mecanismo reversible. Por tanto, nuestros hábitos permiten cambiar nuestra epigenética y, por consiguiente, la actividad de nuestros genes.

¿Por qué tantos investigadores que trabajaban en campos como la genética o la biología celular se están pasando a la epigenética?
Santiago Ropero: El hecho de que hayan pasado a hacer trabajos de investigación en epigenética es porque es un campo nuevo. Hasta hace unos diez u doce años era prácticamente desconocida. Poco a poco, los investigadores que trabajan en la biología celular se han dado cuenta de que la epigenética es una herramienta imprescindible para sus estudios. Cuando se aproximan a saber por qué muchos genes están cambiando su expresión o por qué cambian tanto las funciones celulares en determinadas patologías tienen que hacer caso a la epigenética. La epigenética no es una nueva disciplina, pero sí que era prácticamente desconocida hace unos años. Aunque todavía nos queda mucho por conocer, se trata de una herramienta muy útil.

¿Cómo definiría Santiago Ropero la epigenética?
SR: Hay muchas formas de definir la epigenética. Una de ellas es que la epigenética estudia cómo se regula la expresión génica. Estudia todas aquellas modificaciones que ocurran en el entorno del ADN y que provocan cambios en la expresión génica.

¿Cómo va la búsqueda del epigenoma?
ME: El epigenoma es un proyecto ambicioso. Si cada individuo tiene un genoma, dispone también de unos 150 epigenomas, uno por cada tipo celular, por tanto es un proyecto costoso. Aún así, ya tenemos ideas de epigenomas de células sencillas, como de linfocitos o fibroblastos, y también de células alteradas en ciertos tipos de tumores como las leucemias. Nosotros hemos acabado recientemente los epigenomas de los virus causantes de enfermedades infecciosas y de tumores, que son virus de doble cadena de ADN que se comportan como genoma humano. Es un proyecto pequeño que ha servido de trampolín para hacer luego epigenomas humanos.

¿En qué trabaja actualmente el Programa de Epigenética y Biología del Cáncer (PEBC) del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL)?
ME: El programa está trabajando en entender las causas epigenéticas del cáncer, en el desarrollo de biomarcadores epigenéticos de la enfermedad, ya sean tanto de pronóstico como de respuesta, y finalmente en el estadio preclínico de moléculas que actúan a nivel epigenético como posibles agentes antitumorales.

Un año más tarde, ¿cómo valora Manel Esteller su traslado del CNIO al IDIBELL?
ME: Mi valoración es buena. Hay más responsabilidades, pero en ese sentido siempre es una aventura. Por otro lado, también supone volver a casa…

Por último, ¿cómo ha acogido el equipo la concesión del Undécimo Premio de Investigación de la Fundación Dr. Antonio Esteve?
SR: Muy positivamente. Siempre que se reconoce, tanto a nivel nacional como internacional, un trabajo de esta categoría, para nosotros es muy satisfactorio. Ya es satisfactorio por sí solo cuando logras unos resultados, como en este caso el descubrimiento por primera vez de la mutación del gen HDAC2, pero lo es aún más cuando lo reconocen instituciones como la Fundación Dr. Antonio Esteve.

A truncating mutation of HDAC2 in human cancers confers resistance to histone deacetylase inhibition, así se titula el trabajo, describe por primera vez la mutación del gen HDAC2, clave en la regulación de muchos otros genes, por lo que su inactivación facilita la generación de otras alteraciones en oncogenes y genes supresores de tumores. El hallazgo de estos investigadores podría ser de gran utilidad para predecir qué tumores van a ser más sensibles a los fármacos de próximo uso en la quimioterapia del cáncer, denominados inhibidores de histona deacetilasa.