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Con algunas de las consideraciones que aparecen a continuación, el pasado mes de octubre Adriaan IJzerman (Leiden/Amsterdam Center for Drug Research) iniciaba, como moderador, el Xth Esteve Foundation Symposium celebrado en S’Agaró (Girona). Durante tres días y de forma intensiva se discutieron los datos existentes, los nuevos hallazgos y las perspectivas de futuro en torno al agonismo inverso. Se presentaron 23 ponencias (una de ellas defendida por Pilar D’Ocon de la Universidad de Valencia como única representante española) que con sus correspondientes discusiones se recogerán en el libro que, bajo el título “Inverse agonism”, próximamente publicará Elsevier Science.
A diferencia de lo que ocurre en los textos clásicos de farmacología, en la actualidad las ediciones más recientes ya incluyen referencias sobre el agonismo inverso. Este fenómeno, si puede llamarse así, está íntimamente relacionado con la observación de actividad espontánea sin la presencia de un agonista en determinados receptores acoplados a proteína G (GPCR). Es lo que se conoce como “actividad independiente del agonista” (agonist-independent activity) o “actividad constitutiva” (constitutive activity) y se debe a la adopción espontánea de la conformación activa por parte de un determinado porcentaje de receptores que generan, por lo tanto, respuesta celular. En condiciones normales dicho porcentaje es relativamente bajo, pero puede verse aumentado con la inducción de mutaciones sobre el receptor o mediante técnicas de sobreexpresión de receptores. Si bien los antagonistas neutros no modifican la actividad constitutiva, los agonistas inversos inducen una inhibición de dicha actividad constitutiva.
Fue en el año 1989 cuando Tommaso Costa, presente en este simposio, publicó un trabajo1 donde demostraba por primera vez – en células de neuroblastoma-glioma – que los receptores opioides δ presentaban actividad constitutiva. En esta publicación se describía un nuevo tipo de antagonistas, los agonistas inversos, definidos como sustancias que se unían al receptor pero que inhibían la GTPasa, a diferencia de los agonistas (que la activaban) o los antagonistas (que no la modificaban). Un efecto similar lo observó también el grupo de Robert Fischmeister – en miocitos ventriculares de rana y de rata- mediante el registro de corrientes de calcio2. En estas células la corriente basal de calcio resultante tras el estímulo con isoprenalina se inhibía por el efecto agonista muscarínico de la acetilcolina. Dicha inhibición no sólo se revertía con la aplicación de muy bajas concentraciones de atropina si no que, además, el flujo de calcio resultante era muy superior al que se podía esperar tras el puro bloqueo de la acetilcolina. Si bien la existencia de receptores con actividad constitutiva y su reversión por agonistas inversos podría justificar esta observación, otras explicaciones podrían tener también cabida.
Además, se observó que la presencia de actividad constitutiva del receptor se podía relacionar con determinadas enfermedades congénitas, como la retinitis pigmentosa o la ceguera nocturna congénita, con origen en una mutación de la rodopsina, un tipo de GPCR. Dicha mutación confiere al receptor la capacidad de generar actividad constitutiva, lo que induce la aparición de la enfermedad.
En definitiva, estos hallazgos condujeron a la necesidad de replantearse la clasificación de los fármacos según su interacción con el receptor. A diferencia de los que postulaban teorías clásicas, se observó que determinados ligandos etiquetados de antagonistas eran capaces de inducir diferentes efectos como consecuencia de su interacción con los receptores. Así pues, por un lado, se vio que algunos de ellos, como antagonistas, carecían de actividad intrínseca pero eran capaces de inhibir la actividad constitutiva del receptor. Actuaban, por lo tanto, como agonistas inversos ya que presentaban actividad intrínseca negativa. Por otro lado, aquellos ligandos que no mostraban efecto alguno sobre la actividad intrínseca del receptor podrían considerarse antagonistas neutros.
Paul Leff introdujo el modelo de doble estado del receptor – two-state receptor model3 – fundamentado en la existencia de una conformación del receptor inactiva (R) y otra de activa (R*). Siguiendo dicho modelo y al hilo de lo comentado anteriormente, la eficacia intrínseca (α) del ligando del receptor puede moverse entre valores de 1 para el agonista total y -1 para el agonista inverso total. El modelo permite asimismo emplazar a las sustancias que actúan como agonistas parciales, agonistas inversos parciales o antagonistas neutros. En este marco conceptual, los agonistas inversos al unirse selectivamente a la forma inactiva del receptor desplazan el equilibrio a favor de esta conformación e inhibirían así su actividad constitutiva. A lo largo de todo el simposio surgieron comentarios tanto a favor como en contra de dicho modelo.
A continuación se relacionan otros planteamientos, dudas y discusiones que aparecieron durante las diversas presentaciones:
• Parece cada vez claro que al agonismo inverso se le puede conceder algún atributo más que el de ser una mera curiosidad farmacológica.
• Probablemente también existan substancias endógenas que puedan actuar como agonistas inversos.
• Se discutió si el agonismo inverso aparece en todos los GPCR, si todos ellos se adaptan a la teoría de doble estado del receptor y si la relación R/R* determina de alguna manera la presencia de actividad constitutiva.
• Sobre los mecanismos moleculares involucrados en el agonismo inverso, se discutió el papel de determinadas proteínas (Homer) que parecen modular la actividad constitutiva. En general, habría que profundizar mucho más en los mecanismos bioquímicos involucrados en este fenómeno.
• El concepto de agonismo inverso aplicado a los fármacos existentes permite dilucidar algunas implicaciones clínicas, no exentas de discusión. Se presentaron algunos datos sobre el agonismo inverso en el adrenoceptor β y su posible papel en la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca, así como la aplicabilidad del agonismo inverso en otros campos como el de los antipsicóticos y antivíricos.
• El concepto de agonismo inverso puede también influir en el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos. Se habló, por ejemplo, de los agonistas inversos cannabinoides.
• La existencia de otros fenómenos ligados al agonismo inverso contrarresta las creencias de que éste podría tratarse de un hecho aislado. Afloraron, por ejemplo, temas como la modulación alostérica del receptor y el fenómeno de la oligomerización.
• Finalmente, también se planteó el abordaje del agonismo inverso desde la perspectiva de una posible relación estructura-actividad.
De las interesantes presentaciones y largas discusiones que tuvieron lugar durante el simposio se pudo deducir que mientras algunos datos carecen de una suficiente sustentación científica, otros están ya definitivamente fundamentados. Entre ambos extremos, aparece todo un mar de dudas que con el tiempo se espera al menos poder esclarecer. A ello contribuye la realidad de que los datos se deben interpretar en función del tejido o el sistema en que se localiza el receptor y del resto de circunstancias que lo envuelven: concentración de fármaco, sistemas de transducción, etc. Más complicado resulta aun, cuando dichos resultados quieren trasladarse a la clínica. Por lo tanto, el avance en el campo específico del agonismo inverso no será ni mucho menos fácil. Más o menos así está el tema en la actualidad y las perspectivas del agonismo inverso probablemente pasen, de momento, por navegar entre dudas durante algún tiempo.
Félix Bosch
Fundación Dr. Antonio Esteve
Referencias
1. Costa T, Herz A. Antagonists with negative intrinsic activity at delta opioid receptors coupled to GTP-binding proteins. Proc Natl Acad Sci U S A 1989; 86:7321-5.
2. Hanf R, Li Y, Szabo G, Fischmeister R. Agonist-independent effects of muscarinic antagonists on Ca2+ and K+ currents in frog and rat cardiac cells. J Physiol 1993; 461:743-65.:743-65.
3. Black JW, Leff P. Operational models of pharmacological agonism. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1983; 220:141-62.
*Adaptado con permiso a partir de la introducción del Dr. IJzerman al Xth Esteve Foundation Symposium.
